Το Μουσείο του Σεξ της Νέας Υόρκης αναγκάστηκε να ζητήσει συγγνώμη από τη Μαντόνα αφού ψευδώς ισχυρίστηκε ότι αγνόησε την κρίση του AIDS τη δεκαετία του 1980. Σε μια έκθεση για μουσικά βίντεο της δεκαετίας του 1980, το Μουσείο έγραψε ότι η Μαντόνα – μαζί με άλλους «mainstream μουσικούς» – είχε «αποτύχει να αναγνωρίσει ανοιχτά την κρίση της περιόδου», αναφέρει η Dailymail.
Όταν, όμως, οι θαυμαστές της υπερασπίστηκαν τη βασίλισσα της ποπ, μοιράζοντας αποκόμματα εφημερίδων, ιστορικές συνεντεύξεις και άλμπουμ που έδειχναν την εκστρατεία της, το Μουσείο αναγκάστηκε να ζητήσει συγγνώμη. Ο λογαριασμός του AIDS Memorial στο Twitter κάλεσε το Μουσείο «να αποκαταστήσει την αλήθεια», ενώ ένας λογαριασμός θαυμαστή είπε ότι έδειχνε «σκόπιμη άγνοια».
Σε απάντηση του, το Μουσείο είπε: «Έχουμε τροποποιήσει έκτοτε τις πινακίδες μας στο μουσείο για να επισημάνουμε τα πρώτα βήματα που έκανε η Μαντόνα για να επιστήσει την προσοχή στην κρίση του AIDS.
Η Μαντόνα ήταν ένα από τα πρώτα δημόσια πρόσωπα που μίλησε για τους πάσχοντες από AIDS και την ευαισθητοποίηση σχετικά με τη μετάδοση και τα συμπτώματα της νόσου. Σε μια εποχή που η διάγνωση με HIV θεωρούνταν θανατική ποινή, η Μαντόνα συγκέντρωνε πόρους για θεραπείες, έκανε εκστρατεία για μεγαλύτερη ευαισθητοποίηση και έγραψε τραγούδια για την κρίση.
Καθ’ όλη τη διάρκεια των δεκαετιών του ’80 και του ’90, συμμετείχε σε εράνους για το AIDS ενώ συμμετείχε και σε μια επίδειξη μόδας για το AIDS στο Barney’s. Η πρώτη της διεθνής περιοδεία συγκέντρωσε 400.000 δολάρια για το amFAR (το Ίδρυμα για την Έρευνα για το AIDS).
Έχασε αρκετούς φίλους και μέντορες λόγω του AIDS τη δεκαετία του 1990. Ένας από τους στενούς της φίλους, ο Keith Haring, πέθανε από AIDS το 1990.